醫學遺傳學重點總結-醫學遺傳學筆記(期末考研復試)

本站小編 免費考研網/2020-05-12/0

醫學遺傳學筆記

——2012 級臨床五年五班整理
緒論
1、遺傳病的特點:
第一、遺傳病是垂直傳播的,不同于傳染病的水平傳播。
第二、遺傳病的患者在親祖代與子孫中是以一定數量比例出現的,患者與正常者有一定的數量關系。
第三、遺傳病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遺傳。ㄈ缭袐D妊娠時風疹感染在成患兒的先天性心臟。┩    時也不是所有的遺傳病都在出生時都表現出來(如亨廷頓氏。
第四、遺傳病往往呈現出家族聚集性。但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遺傳。ㄈ缒承┡c飲食習慣有關的疾。。    第五、遺傳病的傳染性。由于朊病毒的發現,現代遺傳病的概念得到了進一步的拓展。PrP 基因的突變會影響蛋白質的構象稱為蛋白折疊病。錯誤折疊的蛋白可以誘導正常蛋白的變化所以也具有傳染性。故從這個角度來講遺傳病也有傳染性。
2、遺傳病的分類可以分為:
1.    單基因病
    常染色體顯性    AD
    常染色體隱性    AR
    性染色體顯性    XD
    性染色體隱性    XR
2.    多基因病
3.    染色體病
4.    體細胞遺傳。ㄟ@類疾病包括惡性腫瘤、自身免疫缺陷、衰老等。傳統意義上的遺傳病不包括這種)
5.    線粒體疾病
第二章 基因突變
1、一切生物細胞內的基因都能保持其相對穩定性,但在一定內外因素的影響下,遺傳物質就可能發生變化,這種遺傳物質的變化及其所引起的表型改變稱為突變(mutation)。
2、基因突變的特征:多向性(同一基因座上的基因可獨立發生多次不同的突變而形成復等位基因)、重復性、隨機性、    稀有性(在自然狀態下發生突變的頻率很低)、可逆性(可以發生回復突變)、有害性、突變(多數是有害的)
3、基因突變可以分為:自發突變、誘發突變。增加突變率的物質稱為誘變劑。
4、誘變因素:
1.    物理因素
a)    紫外線(嘧啶二聚體,光復活修復(photoreactivation repair),哺乳動物沒有)
b)    電離和電磁輻射(DNA 鏈的斷裂與染色體鏈的斷裂;染色體重排、染色體結構改變)所引起的修復為:
    超快修復:修復速度極快,在適宜條件下,大約 2 分鐘內即可完成修復。
    快修復:一般在 X 線照射后數分鐘內,即可使超快修復所剩下的斷裂單鏈的 90%被修復。
    慢修復:是由重組修復系統對快修復所不能修復的單鏈斷裂加以修復的過程。一般修復時間較長。
c)    高溫嚴寒(據王亞馥的《遺傳學》所講是對染色體倍性的影響)(可信性值得懷疑)
2.    化學因素
a)    羥胺(hydroxylamine,HA)堿基顛換
b)    亞硝酸或含亞硝基化合物    脫氨基從而導致堿基錯配
c)    堿基類似物    代替堿基插入導致錯配(5-溴尿嘧啶,EB)
d)    芳香族化合物    插入導致堿基移碼突變(丫啶類,焦寧類)
e)    烷化劑    高度誘變活性(引起錯配)
f)    燒烤興奮劑也會有影響
3.    生物因素
a)    病毒    如風疹、麻疹、流感、皰疹等(分為 DNA 病毒和 RNA 病毒,前者的致病機理尚不知曉后者多半由于逆轉錄的 cDNA 分子的插入)
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b)    真菌和細菌    所產生的毒素(如黃曲霉素)
5、基因突變的形式與分子機制:
1.    靜態突變(static mutation)是在一定條件下生物各世代中以相對穩定的頻率發生的基因突變?煞譃辄c突變和片段突變。
a)    點突變(point mutation)DNA 鏈中一個或一對堿基發生的改變
i.    堿基替換(base substitution)
1.    轉換(transition)    嘌呤變嘌呤,嘧啶變嘧啶
2.    顛換(transvertion): 嘌呤變嘧啶,嘧啶變嘌呤或
1.    同義突變(same sense mutation)
2.    無義突變(non-sense mutation)
3.    錯義突變(missense mutation)鐮刀性貧血(B 鏈第六位 aa,Glu 變成了 Val,GAG 到 GTG 的一個顛換)
4.    終止密碼突變(terminator codon mutation)發生了通讀
ii.    移碼突變(frame-shift mutation)移碼突變根據影響不同可以分為插入三個堿基序列(在第一個和第三個插入的序列之間是不正常的,之前和之后的序列是正常的)和插入 1 或 2 個堿基序列。
b)    片斷突變 DNA 短小片斷的重復、缺失、重排等
另外,突變還分為發生在編碼區和發生在非編碼區的突變(即影響非密碼子區域的突變。影響非密碼子區域的突變包括:調控序列突變(影響轉錄效率)和內含子與外顯子剪輯位點突變(影響 mRNA 的加工,如 GT-AG 區域的改變)。

2、動態突變(dynamic mutation):串聯重復的三核苷酸序列隨著世代傳遞而拷貝數逐代累加的突變方式。三核苷酸重復擴增病 TREDs。TREDs 分為 TRED1 型(擴增發生在編碼區)和 TRED2 型(擴增發生在非編碼區)如:
    FRAX  脆性 X 綜合癥    X 連鎖
Xq27.3 內(CGG)n 重復數:60-200,正常:6-60
癥狀:智能低下,皮膚松弛,關節過度伸展,長臉。
    Huntington 舞蹈病    AD
    SBMA 脊髓肌萎縮    X 連鎖
雄激素受體蛋白,運動神經元受損
DNA 的修復:(這里所講的和生化書上的有一定的出入,請大家注意)
1.    光復活修復:應用于嘧啶二聚體;光復活酶參與;哺乳動物沒有。
2.    切除修復(excision repair)貌似是 NER 的意思。但這里所講的還是切除嘧啶二聚體。而且步驟和酶都不大一樣。(不是重點)
3.    重組修復(recombination repair)解決一個 DNA 鏈發生了結構改變(如嘧啶二聚體)而不能修復的問題。跳過錯誤位點,子鏈完全正常。(也不是重點)
4.    電離輻射引起的 DNA 損傷的修復(見上文) 修復異常導致的遺傳。
    著色性干皮。╔P)光修復及切除修復系統異常    解旋酶、核酸內切酶等修復蛋白的基因突變(其實沒有光修復的。。。。。。。)(XP 家族蛋白的異常)
癥狀:對光敏感,皮膚、眼、舌易受損;皮膚上皮鱗狀細胞或基底細胞皮膚癌;伴性發育不良、生長遲   緩、神經系統異常而學習能力差
    Bloom syndrome 光敏感性 reqQ 解旋酶家族基因突變
癥狀:身材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部紅斑和輕度顏面畸形
第三章    基因突變的細胞分子生物學效應
1、突變導致蛋白質功能異常:
a)    影響功能蛋白質的正常合成
i.    原發性損傷。如:β-珠蛋白生成障礙性貧血 機制:點突變導致轉錄受阻β-珠蛋白生成減少

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ii.    繼發性損傷。如:急性間隙性卟啉癥(acute intermittent porphyria,AIP)機制:缺乏 PBG 脫氨酶使細胞內 ALA、膽色素原不能轉化為血紅素,血紅素含量下降;而血紅素的下降則調節著 ALA 合成酶表達的增加,ALA 和膽色素原更嚴重的積聚,導致疾病。(臨床表現:青春期以后出現神經系統癥狀)
b)    蛋白質正常結構的改變
i.    原發性損傷。如:Huntington 舞蹈病 PrP 蛋白的堆積。
ii.    繼發性損傷。如:Ehlers-Danlos 綜合征賴氨酸羥化酶缺陷所致,膠原分子上的賴氨酸不能被羥化,使膠原分子間的連結發生障礙,而不能適應于組織細胞內膠原網絡結構的形成,最終而導致結締組織的結構   改變和功能紊亂。
c)    蛋白的正常亞細胞定位
i.    原發性損傷。如:甲基丙二酸尿癥 甲基丙二酰輔酶 A 羧基變位酶基因突變,使其不能進入線粒體。線粒體內的甲基丙酰 CoA 因此不能轉變為琥珀酰 CoA,在線粒體內堆積而發病。
ii.    繼發性損傷。如:I-細胞。↖-細胞即為包涵體細胞) 患者具有多種臨床效應,包括骨骼異常、嚴重的生長遲緩和智力低下等。M-6-P 的形成出問題造成酸性水解酶的堆積。
d)    影響輔基或輔助因子與蛋白質結合、解離的突變
i.    原發性損傷。如:同型胱氨酸尿癥。本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸   吡哆醛的結合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素 B6)具有一定的治療作用
ii.    繼發性損傷。
e)    影響蛋白質與其功能性亞基及其他因子之間結構組成關系
i.    原發性損傷。如:成骨不全癥 癥狀:蛋白亞單位親和力減低,如Ⅰ型膠原組裝異常致使骨發育不良。
ii.    繼發性損傷。如:Zellweger 綜合征(腦-肝-腎綜合癥)
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2、突變導致蛋白產生的異常功能效應
a)    功能的丟失
b)    功能的加強。如:Von willebrand 病 (聯系組胚中內皮細胞的W-P 小體)vWF 與血小板結合的功能加強,不易從血小板上分離患者損傷時,帶有 vWF 的血小板的凝血作用減弱。
c)    新功能的出現
3、突變導致組織細胞蛋白表達類型的改變
a)    奢侈蛋白的突變。一般具有局限性,但有的可以影響全身。(如 苯丙酮尿癥 PKU)
b)    組織特異性蛋白(tissue-specific protein)突變。一般情況下,組織特異性蛋白的突變所引起的病理生理改變常局限于原發的特 定的組織內部。
c)    持家蛋白的突變。持家蛋白突變所引起的臨床效應通常局限在一 個或幾個持家蛋白起特殊作用的組織中。(前面還有一句話是:
一旦發生普遍性的突變后果不堪設想往往是致死性的。所以。。。。。)如:精氨琥珀酸裂解酶的異常(主要表現在鳥氨酸循環上而不是核酸合成上)
4、突變蛋白分子細胞病理學效應與相應臨床表型之間的關系
a)    同一基因的不同突變產生不同的臨床表型。同一單基因(基因座)的不同突變產生極其不同的臨床表型意味   著遺傳異質性(等位基因異質性)與臨床異質性之間存在著因果聯系。
b)    突變引發未能預測的臨床效應。如:次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT)遺傳性缺陷導致自殘綜合癥
5、分子生物學機制
1)    先天性代謝。ㄟz傳性酶。
a)    基因突變引起酶分子的異常
i.    結構基因突變引起的酶結構異常 ①酶完全失去活性;②酶具一定程度的活性,但穩定性降低,容易被迅速裂解而失去活性;③酶與底物的親和力降低,無法有效結合;④酶蛋白與輔助因子的親和   力下降,影響正;钚。


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